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一制药业的真相-第8部分
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腗evacor，1987年上市。这是一种真正的创新药物，是根据全球多所大学和政府实验室的研究结果研制的。它的潜在市场很大，因为越来越多的证据表明，高胆固醇容易诱发心脏病，并且胆固醇的“正常”水平标准也比原来更低了。其他公司很快就开始生产它们自己的降胆固醇药。Mevacor很快有了自己的模仿性创新药，同样还有默克公司制造的Zocor，以及辉瑞的Lipitor，百时美施贵宝公司的Pravachol，诺华的Lescol，以及最近的Crestor（拜耳公司（Bayer）不得不停止销售Baycol，因为按照批准的剂量服用会产生严重的副作用）。
很难相信按照可比较的剂量，Statins类药物中的不同药物的疗效会有什么差别。但是为了占据市场的一席之地，这些降胆固醇药有时会在不同的患者中间进行测试以得到些微不同的结果，于是就将该药宣传为对哪种病人特别有效。例如，一种降胆固醇药可以对如何防止心脏病患者心脏病发作进行测试，而后将这种药物宣传为唯一有这种作用的药物，尽管其他降胆固醇药如果在同样的病人身上进行测试的话，可能会得到同样的结论。
还有一种方法是将一种新的降胆固醇药与一种旧药进行比较，但是剂量上做点手脚。这是挤入模仿性创新药市场的惯用伎俩——不仅仅是降胆固醇药，其他模仿性创新药也是如此。FDA批准药物的时候不仅规定了特定的用途，还规定了一定的剂量——也就是公司在临床实验时选择使用的剂量。这样，选择怎样的剂量就成为了一种艺术。例如，最近的一项测试表明辉瑞的Lipitor比百时美施贵宝公司的Pravachol更有效。但是，这项始于1998年的研究是用80mg的Lipitor与40mg的Pravachol进行比较的。在当时，这分别是二者被批准的剂量，但是随后Pravachol也被批准使用80mg的剂量。这时，Lipitor与提高剂量后的Pravachol相比，是否仍然更有效呢？谁也不知道。Crestor现在被认为是最有效的降胆固醇药，也许是因为它被FDA批准的剂量较高。其他降胆固醇药的剂量提高之后，可能与它的疗效一样好。因此，当制药公司宣称它的模仿性创新药比别人的更好时，我们需要擦亮眼睛看一看这是不是因为剂量不同而引起的。但是，更大的剂量总是会有更多的风险。一些专家担心Crestor可能会像Baycol一样，一旦广泛使用会十分危险。
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行业潜规则——药品仿制（3）
Mevacor现在作为通用名药洛伐他汀（Lovastatin）销售，因此比其他的药都便宜。模仿性创新药严重地依赖推销。Lipitor和Zocor都比洛伐他汀贵很多，并且位于2002年最畅销的十大药物之中——而洛伐他汀却榜上无名，这似乎印证了“什么都可以推销，并且人们总是容易被说服，为购买推销的东西支付更多的钱”。就像Prilosec一样，Mevacor也不再被人们提起。
Prozac（百忧解）是礼来公司研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性5…羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）。该药物的基础研究工作基本是在公司外部完成的。1987年，FDA批准Prozac用于治疗抑郁症；1994年，被批准用于治疗强迫性障碍症；1996年，被批准用于治疗贪食症；1999年，被批准用于治疗老年抑郁症。由于它的副作用很小，因此迅速取代了其他的抗抑郁药。Prozac每年的销售额高达26亿美元，占礼来公司收入的四分之一。看到市场的规模如此之大，并且市场仍有潜力，其他制药公司也开始生产选择性5…羟色胺再摄取抑制剂。葛兰素史克公司的Paxil在1997年上市，辉瑞公司的Zoloft在1999年上市。森林实验室靠它的选择性5…羟色胺再摄取抑制剂Celexa成为了暴发户，并且在此基础上又生产了一种模仿性创新药Lexapro。Prozac在2001年8月专利到期，现在按照通用名药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下降了80％。尽管如此，比它贵得多的Paxil和Zoloft都名列十大畅销药中——而氟西汀却不是。就像Prilosec和Mevacor一样，最初的Prozac被遗忘了。
但是，这并不意味着礼来公司就坐以待毙了。它还想在选择性5…羟色胺再摄取抑制剂的市场上分一杯羹，于是申请了每周服用一次的Prozac的专利。比Prilosec向Nexium以及Claritin向Clarinex的转变更为大胆，它将Prozac更名为Sarafem，将其染成粉色和淡紫色，获得FDA的批准，将其用于“经前心境恶劣障碍”（Premenstrual Dysphoric Disorder），这是一种严重的经期前症状。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，但是却贵出35倍。这就是我在本地药店里看到的现象。
模仿性创新药行业的窍门
要在模仿性创新药市场上获得胜利需要一些条件。第一，市场一定要大，足够容纳下相互竞争的各种药物。因此，模仿性创新药通常都以很常见并且伴随一生的疾病作为目标——例如，关节炎、抑郁症、高血压、高胆固醇等。这些病不会严重到一下子致命，但是也不可能很快治愈。有时候，它们只是一些小烦恼罢了，例如花粉热。总之，必须每年都有大量的人需要服用这种药物，这样才能够带来巨大的、稳定的收入。得罕见疾病的人并不能引起制药公司的兴趣，因为市场太小了。看看诺华公司最初是多么不情愿地开发Gleevec的吧（罕见病用药Gleevec，只适用于一种罕见的白血病）。周期短的疾病也不能引起制药公司的兴趣，例如大多数的急性感染症。比如抗生素就很少能够带来巨大的收益（当然也有例外），因为尽管感染经常发生，但是它们持续的时间一般不长。致命的疾病会使患者死亡，因此治疗这些疾病的药物通常也并不畅销。
第二，该市场中的消费者应当能够支付得起药物费用。因为如果消费者支付不起，对公司的利润额来说就一点用处都没有。这也就是为什么制药业对治疗热带疾病——例如，疟疾、非洲锥虫病或者血吸虫病（一种由寄生的蠕虫导致的第三世界国家的常见病）——如此不感兴趣的原因所在。尽管这些疾病传播很广，但制药业对它们视而不见，因为患病者的国家太穷了，根本就买不起药。过去20年内批准的药物中，只有很小的一部分是用于治疗热带疾病的。而降胆固醇、治疗精神障碍、花粉热和胃溃疡的药物却成堆，这真是十分令人沮丧。有些病即使无论穷国还是富国的人都会得（例如肺结核），大型制药公司也不感兴趣，因为患者大多数是穷人。
第三，该市场不仅仅要足够大，还要有弹性，也就是它能够扩张。例如，最近降血压药的市场扩张了，因为一个专家组改变以前判断高血压的标准。多年来，超过140/90mmHg才被认为是高血压。但是这个专家组认为需要认定一个高血压前期。他们认为这个阶段的血压在120/80至140/90之间。一夜之间，血压在此范围内的人们发现自己患病了。尽管专家组建议高血压前期的患者应当首先通过节食和锻炼来治疗，但是天性使然，人们纷纷寻求药物的帮助。这个定义的扩大为高血压药物带来了数百万的消费者——尽管目前我们还不知道它们在这部分消费者身上赚取了多少利润。
类似地，判断高胆固醇的标准近年来也下降了。曾经的标准是1dL血液中含有超过280mg的胆固醇；后来这个标准被下调为240mg；现在，多数医生按照低于200mg的标准来判断病人是否是高胆固醇。像高血压前期一样，许多医生会建议你节食或者锻炼来达到正常水平，但是人们发现那些建议很难执行，于是只好吃降胆固醇药了。这就是Lipitor成为2002年度全球最畅销的药物的原因，它的竞争对手Zocor名列第二。我并不是认为胆固醇的判断标准不应该降低，只是想说明药物市场非常容易扩张，因此给模仿性创新药带来很大空间。
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行业潜规则——药品仿制（4）
市场除了可以扩张之外，还可以被创造出来。一些伴随着年龄增长出现的症状现在都被认为是疾病。过去的几十年里，上千万的妇女因为绝经后的症状服用了荷尔蒙。现在许多老年男性因为“雄性激素不足”而接受睾丸激素的治疗，有时使用促生长素（Growth Hormone），作为强身健体的补品。
以前，制药公司推销药物是为了治病。现在，恰恰相反。它们推广疾病用以促销它们的药物。几乎每个人都时不时地会感到胃灼热（俗称“烧心”）。过去的解药就是一杯牛奶，或者是非处方的抗酸剂就能够减轻症状。但是，现在胃灼热被叫做“酸性逆流疾病”或是“胃食管反流病”，在治疗该病的药物的销售宣传中，这种病被宣传为严重的食道疾病的先兆——事实上，通常并不是这样。结果，2002年，Prilosec成了全球第三大畅销药物（Nexium那时还没有机会取代它），它的竞争药物Prevacid名列第七。
与此类似，很多妇女在月经前期时不时地会出现情绪波动。礼来公司在宣传它的药物Sarafem时将经期前症状称为一种疾病—— “经前焦虑失调症（PMDD）”。现在这种病还没有正式被精神病诊断手册所采纳，但是由于行业的强大影响力，如果下一版精神病诊断手册中出现这种病的话，我丝毫不会奇怪。该公司将经前焦虑失调症定义为经前期出现的特别严重的症状，其实它所传达的信息是很明显的——有一种可以治疗它的药物，为什么不买来试试呢？一些妇女得知Sarafem只不过就是Prozac换了一种颜色、定了更高的价格而已，她们感到受了欺骗。当然，礼来公司很聪明地并不宣传这一点。Zoloft，另一种选择性5…羟色胺再摄取抑制剂的模仿性创新药，很快就采取了行动，并且也获准对经前焦虑失调症进行治疗。
现在可能全世界都知道，近年来有一种被命名为“勃起功能障碍”的病，还有一种药物Viagra（伟哥）以及两种模仿性创新药Levitra和Cialis来治疗它。这些药物的广告中出现的不仅有老年人还有年轻的运动员。含义很明显，无论多么罕见和多么轻微的阳痿，都是“勃起功能障碍”，它是有药可治的，如果这个充满阳刚之气的橄榄球四分卫都不羞于购买它的话，你也不必为此害羞。
模仿性创新药通常都是偷偷潜入一个有利可图的市场，然后通过将药物用于不同的方面而将该市场扩张。我前面提到过，FDA不仅要批准一种新药，它还要规定新药的用途以及剂量。如果一个公司将它的药物进行与同类药物用途略为不同的测试，其他公司就不能在这个领域销售药物。这与新用途是否明显没有关系，也与新用途与原来用途是否紧密相关没有关系。其目的就是为了将模仿性创新药作为一种“改进”进行推销。Clarinex为了与Claritin相区别，就对室内过敏症进行了测试。即使在获得了FDA的批准以后，制药公司仍进行第四阶段的临床测试来为药物寻找新的用途，申请新的专利，扩张市场。
所有这些可疑的伎俩在抗抑郁药选择性5…羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的推广过程中都出现了。你可能还记得Prozac不仅获准用于治疗抑郁症，还被批准用于治疗一系列相关的症状。模仿性创新药的制造商更是简单地扩大了精神疾病的名单。例如，葛兰素史克公司的Paxil被批准用于治疗“社交恐惧症”——据说是一种由于非常害羞而产生的对社交生活和群体的不适应。但是，哪个害羞的人不是具备这样的特征而影响正常的社交生活呢？生物伦理学家卡尔·艾略特（Carl Elliott）这样认为：“这种销售药物的方式其实就是在销售疾病。如果你是Paxil，而且是治疗社交恐惧症药物的唯一生产商，你当然希望患者的范围越广越好，界定的边界越模糊越好。”精神疾病很少有客观的诊断标准，这就使得精神疾病的范围比身体疾病的范围要容易扩大得多。根据《华盛顿邮报》的报道，Paxil的产品主管巴里·布兰德（Barry Brand）告诉该杂志的《广告时代》栏目，“每一个销售者的梦想就是能够发现尚未被人发现的市场，并去开发它。这点我们在开发社交恐惧症的市场上做到了。”
Paxil还获准用于治疗“广泛性焦虑障碍”（Generalized Anxiety Disorder）。2001年“9·11”事件后不久，该公司为在这方面推广该药物发起了一个雄心勃勃的营销活动。广告上不断播放世贸中心被撞毁的画面。有谁不为这件事感到焦虑呢？但是这个广告暗示着，即使是这样合时宜的焦虑（对大多数人来说，可能是暂时的）也应当得到药物治疗。《纽约时报》的专栏作家莫林·窦德（Maureen Dowd）对此做了最精辟的总结：“制药公司越是为利润感到焦虑，得了广泛性焦虑障碍的人就越多。”
为模仿性创新药正名
制药公司如何为模仿性创新药正名呢？通常使用两种手段。第一，它们说竞争会使价格下降。第二，它们说一种疾病有多种可供选择的药物是好事，因为对某一个特殊病人，可能第一种药没有效果，但第二种药有效果。这些论调有什么可取之处吗？
第一个显然没有。在模仿性创新药市场中几乎没有价格竞争。当第一种模仿性创新药出现在市场上的时候，原来的药物价格并没有下降。因为模仿性创新药在销售时并不是以低价为卖点的。你听到过Lipitor做广告说比Zocor便宜吗？或者反过来说？相反，它们都在宣传自己是更加安全、有效的——完全不顾事实，因为几乎没有一种模仿性创新药与其他同类药物进行过疗效对比的临床实验，没有人知道到底哪种药更有效。或者它们被宣传为可以治疗某种疾病的某一方面的唯一药物——这也是完全不顾事实，其他药物只是没有进行这方面的临床测试，如果进行了的话，其效果未必不如这种药。模仿性创新药市场更像一个供不应求的市场，而不是一个竞争性市场；它很容易被扩张和分享。我再也想不出任何一个其他行业，可以在广告中丝毫不提价格这回事的了。
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行业潜规则——药品仿制（5）
第二个论调建立在一个很合理的假设基础上，药物就好象袜子一样，一种型号不一定适用于所有的人。大型制药公司认为十分相似的药物在不同病人身上可能会有不同的疗效，因此有所选择是十分重要的。尽管听起来十分合理，但是，几乎没有证据表明如果一种药物在一个病人身上没有用，另一种实质上相同的药物就会有用；或者一种药物有副作用，而另一种药物没有副作用。制药公司如果要检测这些观点，其实很容易。它们可以在第一种药物不管用的病人身上测试第二种模仿性创新药的效果，但是它们并没有这么做，因为它们自己并不想知道结果——如果Prilosec没有用的话，很可能Nexium也没有用。它们只是将模仿性创新药与安慰剂进行比较。但是，上述观点除非经由科学的临床实验证实，否则谁也不知道它到底是不是真的。个别病人的案例并不能说明问题。
因此，病人对不同的模仿性创新药会有不同反应的说法仅是一个未经证实的、自说自话的假说。假设它是真的，它还是不能成为拥有四种或更多的同类模仿性创新药的理由，而这种情况现在已经很普遍了。一种或两种情况还是可以接受的，但现在竟有7种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂用于治疗高血压和心脏病。FDA医药政策的联合理事罗伯特·坦普尔（Robert Temple）在评论模仿性创新药时说：“我通常认为这些药物都是完全一样的，除非有人出来证明它们到底有何不同。如果你服用的一直是最便宜的药物，我认为你没有什么损失。”
丰饶中的稀缺
在模仿性创新药泛滥的同时，一些重要的关乎生命的药物仍然十分匮乏。如果制药公司发现某些药物不赚钱，它们就会停止生产。有时，公司会决定停止生产一些重要的药物，以便将生产能力用于制造有市场潜力的药物——通常是模仿性创新药。FDA要求，如果一种“医疗上必需”的药物的唯一生产商决定停止生产该药物，它应当发布一个为期六个月的公告，但是通常这条规定都得不到贯彻。食品及卫生管理局的一个工作人员马克·戈德伯格（Mark Goldberger）说：“我们能够批准公司去生产药物，但是公司什么时候想停产该药物却成了悉听尊便的事。”2001年，有许多重要的药物都十分短缺，包括一些麻醉剂、被毒蛇咬伤后的抗蛇毒素、早产儿需要的类固醇、某些药物服用过量后的解毒剂、血友病需要的抗凝血剂、一种心脏复苏治疗时需要的血管注射剂、治疗淋病的一种抗生素、一种催产药以及成人感冒和
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