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告，在测试中每征集到一个患者，医生就可以获得12　000美元，如果能征集到第六个患者，则再增加30　000美元。这种奖金和奖励系统存在一个风险，可能会使得医生为了多征集患者而将那些不合乎条件的人作为研究对象。例如，如果你在一项哮喘病的研究中只要再征集到一个患者，就可以多得到30　000美元，那么你可能会非常希望你的下一位病人是哮喘病患者，不论他是否真的是，你会说　“听起来你的呼吸好像有些困难……。”很显然，如果征集的患者不符合测试条件，那么测试结果就是不可靠的，但事实上常常如此。
　　　　FDA——监管和反应
　　上文已经提及，FDA是在药物临床实验阶段参与进来的。在实验开始之前，制药公司必须向FDA提交一份新药调查申请表。该表格详细描述了实验细节，包括会采取哪些措施来保护研究对象的权力和福利。当所有实验结束之后（这通常需要数年的时间），该公司必须再填写一份申请表以获得FDA的药物上市批准。在18个外部专家咨询委员会的帮助下，该机构检查这些申请表，内容包括临床实验的结果以及其他支持性证据。只有经过这一审查程序，药物才能够获准上市。公司只被允许将该药物按照批准的用途和剂量进行推广，但事实上，一旦上市之后，医生可以按照他们认为合适的用途或者剂量开出处方。
　　当品牌药的市场垄断权到期之后，就会出现仿制药——通用名药。它们同样需要获得FDA的批准，制造商只需要证明这些药物与品牌药具有相同的效果。由于1984年《哈奇—维克斯曼法案》提供的便利，通用名药公司并不需要进行临床实验来证明药物的安全性和有效性，因为品牌药公司已经做了这些工作。
　　此外，还有一个新的混合名词　“品牌通用名药”（branded　generics）。它们的有效成分与其模仿的品牌药十分相似但又不完全相同，因此，它们并不侵犯专利权，但是它们又必须足够相似以避免进行临床实验。大型制药公司和通用名药公司都对来自品牌通用名药的竞争感到厌恶，二者都对它发起法律上的质疑。品牌通用名药的定价介于品牌药和真正的通用名药之间，并且它们的市场份额正在迅速扩大。它们很可能在生物科技行业内变得十分重要，因为这个行业内还没有通用名药。
　　FDA还负责管理药物商标以及广告的准确性。但是，尽人皆知，它对广告的管理是失败的。原因之一是，它没有完成这些工作所需要的人力物力。2001年，审查广告的机构仅有30人，他们要审查34　000个广告。此外，FDA还确保安全生产标准得以落实。但是，它同样没有足够的人手来完成这项工作。
　　FDA作为美国第一个监管机构，是1906年《食品和药品法》（Food　and　Drug　Act）颁布的结果。该法案禁止假冒标签和掺假的食品、饮料和药物在州际间进行贸易。该法案是由于杂志上曝光的一系列事件促成的，肉类加工工厂污秽不堪的环境、在食品中使用有毒的防腐剂和染色剂、号称包治百病但实际上毫无疗效甚至有害健康的专利药物。厄普顿·辛克莱（Upton　Sinclair）1906年在他的著作《丛林》（The　Jungle）中对肉类加工厂十分生动的描绘也是推动力之一。FDA现在有9　000名员工（按照华盛顿标准来说这仍然是个小机构），而它却肩负着监管三个庞大行业的重大责任——食品；药物、疫苗、血液产品以及医疗器械（例如人造心脏瓣膜）；化妆品。这些行业包括大约95　000家企业，每年的销售额超过万亿。
　　1938年，由于在一种新的磺胺药中使用了有毒的溶剂，导致了很多人死亡。议会于是决定FDA应当采用更加有系统的步骤来保护公众。相应地，该机构就要求制药公司在药品上市之前向其证明该药品是安全的。1951年，议会规定，如果要购买那些没有医药专家的指导服用就不够安全的药，必须持有医生的处方。1962年，又规定制药公司不仅要证明它的药是安全的，还要证明是有效的。这项强制性规定很快就导致了要求进行临床实验的规定的产生——这是唯一一种可以毫不含糊地证明药物的安全性和有效性的方法。
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新药是这样诞生的（4）
FDA是制药业最热衷于攻击的对象。制药公司及其在媒体和议会里的助手无情地斥责该机构在将“救命”的药物推向市场的环节上设置官僚障碍。特别是《华尔街杂志》（The　Wall　Street　Journal）和华盛顿法律基金会（Washington　Legal　Foundation）不断地对该机构进行攻击。如果你读了它们的文章，你会觉得FDA中充斥着反复无常的官僚们，他们总是想方设法地阻止美国人民得到那些十分重要的药物——而他们这么做的动机到底是什么，这些文章并没有说明白。例如，《华尔街杂志》在一篇文章中这样敦促FDA去“改革它缓慢而又主观狭隘的的方法，来正确处理那些能够救人一命的药物”，　“不要把自己当作是看门狗，而应当是一个助手。”华盛顿法律基金会在《纽约时报》上的广告中警告说，“延期做出万无一失的批准需要人类付出成本。刚性的程序要求、没完没了的数据以及追求毫无风险的产品，这些都使得新的治疗方法被卡在了FDA这个环节，与此同时正有无数的患者在痛苦的等待中煎熬，甚至死去。”
　　听起来十分可悲，但这不是事实。一种备选药物，从临床前测试到最终推向市场，整个过程可能要花费六到十年的时间。其中等待FDA批准的时间并不长——2002年大概是16个月，并且还在缩短。事实上，由于制药业的压力，在过去十年间，该机构从原来在发达国家中运转速度最慢的药物监管机构变成了最快的机构。在一些个案中，批准的时限甚至缩短到了几周时间。制药公司当然是想把包括测试和审批之类所有的事情都省了，因为这些时间占了药物的专利期。
　　但是，除了这些自由论的极端分子和《华尔街杂志》之外，还有谁希望那种情况发生呢？我们之中有谁相信自由的市场能够确定药物和医疗器械是否安全和有效？你真的希望你的医生只听信制药公司的话，就认为给你的肺炎开的抗生素药是管用的吗？医生并不是巫师，除非有像FDA这样的中立机构对药物的科学数据进行了分析，此外他们无从知道一种药物是否管用。仅仅根据个别患者的反应就下结论，是臭名昭著的不可靠方法，而且也十分危险。为了确保结论正确，医生可能会勤勉地阅读医药杂志和教科书，但是事实上他们并没有太多的时间来这样做。此外，如果没有FDA强制性地要求公司进行临床实验，在医药杂志上发表的此类文章可能会少之又少。
　　开发创新药物并且将其推向市场，是一个非常漫长而艰难的过程，并且没有捷径可寻。证明新药安全、有效是一个十分关键的环节，做出这个判断的应当是一个对公众健康负责的公正机构，而不是对股东的股票价值负责的制药公司。1906年时的情况正好相反，制药公司宣称他们出售的任何一种药物都具有神奇疗效，那时的口号就是“购者自慎”（caveat　emptor，意味着“购买者本身自应多加小心”）。鉴于现在“me…too”药（“me…too”药沿用了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权）占据了制药行业的大半个江山，所以说让制药公司急着开发下一种全新的创新药物，实在是一件勉为其难的事。
　　

制药公司在新药研发上究竟花多少钱？（1）
药物的价格并不由其研发成本所决定。相反，它是由它们在预防和治疗疾病中的价值所决定的。
　　这话在我听来，就是他承认了该行业会不遗余力地将价格定得尽可能地高，并且这个价格与研发成本基本没什么关系。制药公司声称药物之所以这么贵，是因为它们需要弥补高昂的研究和开发成本。2001年，他们披露每一种上市的新药都花费了8亿2百万美元的成本。后来，一家咨询公司贝恩公司（Bain　&　pany）又说每种药物的成本高达17亿美元，但这包括了市场营销的费用。这些宣传语中暗含了一种勒索：如果你希望制药公司能不断推出拯救生命的药物的话，你应当感恩戴德地付钱，不管它们要多少。否则，世界上就再也不会有新药了。就像美国药物研究与制造商协会主席艾伦·霍尔默（Alan　F。　Holmer）在一次广播采访中谈到的那样：“相信我，如果我们对制药业进行价格管制，并且削减了该行业的研发费用，那将会伤害到我的孩子，并将伤害到千千万万个生命垂危的美国人。”
　　制药业承认它向美国人民征收了很多钱，特别是那些没有保险的人，美国人负担的医药费比其他国家的人多得多，但是它坚持认为它需要这样做，而其他国家的低价是由于它们有价格管制。美国人必须负担不成比例的研发成本，因为只有美国人愿意支付而且也能支付得起。在美国，只要有关于价格管制的风吹来，上述说法就会接踵而至。威廉·沙怀尔（William　Safire）在《纽约时报》的一个专栏中重复了上述说法，他说：“美国的新处方药之所以特别贵，主要是因为它的生产商在科学研究方面投入了很多。”
　　　　黑箱
　　既然有上述的说法，那么问题的关键就是弄清楚这个行业在将新药推向市场之前到底花了多少钱。真的是8亿2百万美元吗？要得到这个问题的答案并不容易，因为制药业不会给我们提供必要的数据。个别公司将它们所有的研发费用在向证券交易委员会（SEC）提交的文件中进行了披露，美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的年度报告给出了整个行业的研究开发费用总额，以及总的研究开发名录下细分项目的平均数额（其中最大的一类就是“其他”）。但是，公司并没有提供真正重要的细节，例如每个公司为每一种新药花了多少钱，这些钱用在哪些方面？它们说这些信息是保密的。正如众议院议员亨利·维克斯曼评论的那样：“最根本的问题在于，所有的制药成本，包括研究成本都在一个黑箱中，你看不到它，这里一点透明度都没有。”对于一个用高额的研发费用来解释其高昂价格的行业而言，将成本保密显得有些奇怪。
　　我们也不知道在“研究和开发”的名目下到底涵盖了哪些内容。实际其中很多可以算作营销活动，它们被列入研发费用的理由仅仅是——大额的研发费用当然要比大额的营销费用好看得多。有线索表明这种说法是事实——临床实验中增长很快的一部分是其第四阶段。读者可能还记得，第二章中讲过这是在药物上市之后进行的研究，本来旨在了解药物的长期疗效和其他可能的用途，但是事实上，许多第四阶段的研究只是给临床医师报酬，让他们介绍医生和患者使用该药物，然后再将少许信息反馈给公司。换句话说，这只不过是奖励使用药物的一种手段。
　　尽管研发费用是一个黑箱，你依然可以通过将研发费用总额除以新药的数量得到每一种药物的大致成本。我们猜想其结果应当是一个稳定的数字——如果每一年进入市场的新药数量变化不大，并且每一年的研发费用总额也基本稳定的话。但事实并非如此。2000年，制药业宣称其研发费用为260亿美元，该年度上市的新药有98种。如果按上述方法计算，那么每一种药物的税前成本就是不超过2亿6千5百万美元，税后的成本大约是1亿7千5百万美元（研究和开发费用是可以在税收中扣除的，而制药公司现在的税率大约为34％）。这应当是成本的上限了，因为美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的总研发费用中可能包含了一些促销活动的费用，而且该行业还享受税收优惠和税收减免。2001年，该行业宣称其花了300亿美元的研究开发费用，但是只有66种新药进入市场，那么每种药物的税前成本更高——达4亿5千5百万美元，税后成本是3亿美元。正如你所看到的，决定每种药物成本的关键，在于当年上市的药物的数量——多么荒谬！
　　一个消费者激进团体“公共公民”（Public　Citizen）用同样的方法进行了更为复杂的分析。他们考察了1994年至2000年间进入市场的所有药物（这样就消除了不同年份间的变化），并且考虑了研发费用和药物上市之间较长的时间间隔。他们发现在那个期间上市的药物的税后成本大约是每种1亿美元。其他一些独立的分析家也得出了相似的结论。即使采用美国药物研究与制造商协会（PhRMA）自己的总研发费用数字对20世纪90年代的成本进行计算，得到的结果也是每种药物的税后成本大约为1亿美元。这确实不少，但是离该行业宣称的8亿2百万美元还是差得很远。
　　　　虚构的数字
　　那么这8亿2百万的数字从何而来？为什么人们毫无争议地接受了它们？这个数字是一群经济学家得出的，为首的是塔夫特药物发展研究中心（Tufts　Center　for　the　Study　of　Drug　Development）的约瑟夫·迪马思（Joseph　DiMasi），他们的观点在2001年11月30日费城的媒体见面会上受到了大力吹捧。塔夫特中心主要由制药公司赞助。这项分析结果是他们十年前进行的一项分析的更新，这个数字是上次的两倍。这次媒体见面会之后，美国药物研究与制造商协会以及制药业的领头羊和卫道士们就开始将这一发现鼓吹为药物价格高昂的合理证据。塔夫特中心主席肯尼思·凯特林（Kenneth　I。　Kaitlin）说：“将新药引入市场总是一件非常昂贵并且充满风险的事情，我们最近的研究表明成本仍然在直线上升。”美国药物研究与制造商协会的主席艾伦·霍尔默认为这项研究证明了“药物开发成本惊人的昂贵”。媒体似乎就按照表面意思接受了这种说法。例如，第二天，《纽约时报》的报道标题是《新药的研究成本直线上升》，并写道“一个全国性的关于处方药的圆桌讨论会今天召开了，塔夫特大学的学者们研究表明，现在开发一种新药的平均成本是1987年的两倍多，高达8亿2百万美元。”其他媒体也报道了相似的内容。
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制药公司在新药研发上究竟花多少钱？（2）
直到一年半以后，塔夫特中心才将这项研究发表，我们才得以了解这项分析是如何进行的。他们研究了十家制药公司在十年内开发的68种药物。但是这十家公司的名字和这些药物的名称从来没有披露过。此外，所有关于这些药物成本的资料都由这些公司秘密地向塔夫特中心提供，并且据我所知，研究者们并不能证实这些资料的正确性。他们想当然地接受公司的说法，而我们想当然地接受他们的说法。这种情况在科学论文中是极其罕见的，通常，读者应当能够获得关键的数据并且据此做出自己的判断。
　　但是关于该论文，有一个问题可以肯定。那就是这8亿2百万美元与《纽约时报》所说的“开发新药的平均成本”毫无关系。该数字只是指屈指可数的几种最昂贵的药物的开发成本。让我们再来仔细分析一下这个误解，因为这很关键。
　　每一年，FDA都会批准一些新药的申请，这就意味着这些药物可以上市了。这就是很多人理解的“新药”。例如，我在第一章提到，2002年该数字是78种。但是这些新药中，只有很少的一部分包括新发现或者新合成的分子。FDA将这些药物划分为新分子实体药物（new　molecular　entities；NMEs）。其余的都只是对市场上已有的药物做了些微改动而已。2002年，78种新批准的药物中只有17种是新分子实体药物（NMEs）。并且这些新分子实体药物中只有很少的几个是由制药公司研制的。剩下的都是从大学或政府实验室或生物科技公司那里授权得到的。
　　塔夫特中心的分析严格限定在完全由制药公司开发的新分子实体药物上——作者们称之为“自我研制的NCEs”（NMEs的旧称）。但是这仅占新药中很小的一部分。你也可以想象，与其他药物相比，这些药物会花费公司更多的成本。从别人那里获得授权以及对旧药做些修改，要少花很多钱。事实上，塔夫特中心的学者们声明，制药公司将研究开发费用（包括第四阶段的费用）的75％都花费在了这些自我研制的新分子实体药物上。我认为这个比例高得令人怀疑，并且没有办法去证实它，但是关键问题在于公司也承认是这样。
　　为什么媒体没有发现8亿2百万美元仅仅适用于一个严格挑选出来的非常昂贵的药物样本呢？一个可能的答案是，制药业不想让它们这样做。美国药物研究与制造商协会和制药公司在它们的公共宣传中都强烈地暗示，8亿2百万美元是它们开发所有新药